Роль тестостерона в заболеваемости и тяжестью перенесения COVID-19 у мужчин. Лечение ковида у мужчин.

COVID-19 неизменно демонстрирует более высокую смертность среди мужчин. Эта специфическая для пола разница в результатах наблюдается не только в текущей пандемии COVID-19, но и в предыдущих вирусных эпидемиях и пандемиях. Половые гормоны, такие как тестостерон, играют очевидную роль в модулировании иммунного ответа, обеспечивая ключ к пониманию этих результатов. Более глубокое понимание этих эпидемиологических данных позволяет более эффективно бороться с болезнью. В этой статье кратко излагаются результаты COVID-19, специфичные для пола, роль андрогенов в достижении этих результатов и потенциальная роль изменения уровня тестостерона как формы лечения COVID-19.

COVID-19, новое инфекционное заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), продолжает распространяться по всему миру. Во многих странах, затронутых пандемией COVID-19, клинические исходы у мужчин хуже, чем у женщин. Такая картина исходов также наблюдалась в предшествующих эпидемиях коронавируса, включая эпидемии коронавируса тяжелого острого респираторного дистресса (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Эти специфичные для пола последствия вирусных пандемий не ограничиваются 21 веком, когда пандемия гриппа 1918 г. привела к более высокой смертности мужчин, чем женщин, в Соединенных Штатах. Половые гормоны, такие как тестостерон и эстроген, являются определяющим фактором физиологических различий между мужчинами и женщинами и, вероятно, играют роль в наблюдаемой картине исходов при COVID-19. Тестостерон оказывает комплексное воздействие на иммунную систему, поэтому возникает важный вопрос о том, как различные уровни тестостерона могут влиять на COVID-19 у мужчин. Лучшее понимание влияния тестостерона на COVID-19 внесет большую ясность в более широкий подход общественного здравоохранения к этой болезни. В этом обзоре исследуются половые различия в исходах COVID-19, потенциальная роль тестостерона в формировании таких различий и подразумеваемая полезность регулирования уровня тестостерона при лечении COVID-19.

Половые различия при COVID-19

Уровни тестостерона обычно снижаются с возрастом мужчин, при этом исследования показывают снижение выработки тестостерона на 2% в год у мужчин после 30 лет, что приводит к более высокой распространенности гипогонадизма (ГГ) у пожилых мужчин. Однако только возраст не является существенной причиной снижения уровня тестостерона. С возрастом именно приобретение сопутствующих состояний, таких как ожирение, диабет II типа и метаболический синдром, способствует снижению уровня тестостерона. HG неизменно связывают с ожирением, диабетом II типа и ухудшением здоровья мужчин. Учитывая стандартные данные о том, что COVID-19 показывает особенно высокую смертность среди мужчин пожилого возраста, одна из гипотез состоит в том, что снижение уровня тестостерона с возрастом у мужчин приводит к более высокой смертности. Во всем мире показатели летальности среди мужчин почти в три раза выше: мужчины составляют 73% умерших пациентов в Китае, 59% в Южной Корее, и 70% в Италии. Хотя пожилые люди имеют более высокую смертность от COVID-19, следует отметить, что мужчины демонстрируют более высокую смертность, чем женщины, независимо от возраста. Гипотеза о том, что уровень смертности от COVID-19 увеличивается с понижением уровня тестостерона у мужчин, не объясняет, почему женщины, у которых естественный уровень тестостерона ниже, показывают лучшие результаты, чем мужчины, во всех возрастах. Возможные объяснения этого открытия будут обсуждаться в следующих разделах.

Предыдущие исследования показали, что низкие уровни тестостерона связаны с повышенной смертностью от всех причин у пациентов мужского отделения интенсивной терапии (ОИТ). Недавние исследования выявили ранние данные о взаимосвязи между исходами HG и COVID-19 у мужчин, поступивших в отделение интенсивной терапии. Растрелли и др. Проанализировали результаты в небольшой когорте из 31 мужчины, пораженного SARS-CoV-2, которые получали лечение в одном отделении респираторной интенсивной терапии (RICU). Во-первых, более низкие исходные уровни тестостерона были связаны с более тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом при поступлении в отделение интенсивной терапии. Кроме того, все более низкие уровни общего тестостерона (TT) и рассчитанного свободного тестостерона (cFT) были связаны с прогрессивно худшими клиническими исходами, включая перевод в отделение интенсивной терапии (ICU) или смерть. Важно отметить, что TT и cFT не были существенно связаны с возрастом, что подразумевает независимую роль низкого тестостерона в ухудшении результатов. Наконец, низкий уровень тестостерона коррелировал с худшими биохимическими маркерами тяжести заболевания, при этом TT и cFT демонстрировали значимую отрицательную корреляцию с количеством нейтрофилов, лактатдегидрогеназой, прокальцитонином и С-реактивным белком.

В более крупном проспективном когортном исследовании ayan et al. Изучали клиническое течение 221 мужчины, пострадавшего от SARS-CoV-2, и отслеживали их результаты. У мужчин, поступивших в отделение интенсивной терапии, средний уровень тестостерона был значительно ниже. Из 46 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии, 76% имели уровни ТТ в сыворотке менее 300 нг / дл, в то время как почти половина имели уровни ТТ в сыворотке менее 200 нг / дл. В то время как средний уровень ТТ у мужчин, поступивших в отделение интенсивной терапии, составлял 241 нг / дл, средний уровень ТТ в бессимптомной группе и в группах внутренней медицины составлял 346 нг / дл и 318 нг / дл, соответственно. По мере того, как уровень TT в сыворотке снижался, вероятность поступления в ОИТ и смертности значительно увеличивалась. Из 11 умерших пациентов все имели исходные уровни ТТ в сыворотке менее 300 нг / дл, а у 8 из 11 уровни ТТ в сыворотке были ниже 200 нг / дл.

Важно признать различные смешивающие факторы, которые были предложены как потенциальные факторы, влияющие на эти результаты. Во-первых, некоторые предполагают, что женщины в целом больше осведомлены о риске заболевания и более привержены режимам лечения. Другие предполагают, что более частое употребление табака среди мужчин может повлиять на половые различия в исходах SARS-CoV-2. Однако исследования показывают, что половые различия в курении не объясняют худшие исходы COVID-19 у мужчин. Наконец, есть основания подозревать, что сердечно-сосудистые заболевания и диабет, которые чаще встречаются у мужчин и пожилых людей, влияют на заболеваемость и смертность от COVID-19.

МЕХАНИЗМЫ МОДУЛЯЦИИ АНДРОГЕНОВ ПРИ COVID-19

Есть убедительные данные о том, что у мужчин, затронутых COVID-19, прогноз хуже, чем у женщин, и что HG предсказывает худшие результаты. Однако физиологические механизмы, с помощью которых тестостерон может влиять на результаты, остаются неясными. Есть два аспекта физиологии, обусловленной андрогенами, которые стали возможными объяснениями различий результатов между полами. Во-первых, большое внимание привлекло влияние тестостерона на проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки человека. Во-вторых, влияние тестостерона на иммунную регуляцию в более широком смысле также было предложено в качестве основного объяснения.

Регулирование проникновения и слияния вирусов

SARS-CoV-2 полагается на специфические клеточные рецепторы для успешного заражения и репликации. SARS-CoV-2 проникает в клетки через ангиотензин-превращающий фермент типа 2 (ACE-2), фермент, экспрессируемый пневмоцитами, который отвечает за преобразование ангиотензина II в варианты ангиотензина, которые играют более мягкую роль в иммунном ответе. Ангиотензин II в его неконвертированном состоянии сильно вызывает сужение сосудов и воспаление. Попадание SARS-CoV-2 в пневмоциты через ACE-2 приводит к снижению уровня ACE-2. Следовательно, более низкие уровни ACE-2 и, как следствие, более высокие уровни более иммунологически активного ангиотензина II приводят к усилению воспалительного состояния в легких. Низкий уровень АПФ-2 также наблюдается при других легочных заболеваниях.

Половые различия в экспрессии АПФ-2 могут пролить свет на то, почему более низкие показатели смертности, наблюдаемые у женщин, не ограничиваются пожилыми людьми. Женские половые гормоны, вероятно, влияют на экспрессию АПФ-2, и соотношение активности АПФ / АПФ-2 в сыворотке выше у мужчин, чем у женщин. Одно из возможных объяснений этого открытия заключается в прямом стимулирующем эффекте эстрогена на активность АПФ-2. Кроме того, Х-хромосома специфически ответственна за экспрессию ACE-2, а ген ACE2 ускользает от инактивации X. В результате появился второй экземпляр ACE2ген может сохранять экспрессию ACE-2 и защищать женщин от вредных полиморфизмов, которые могут препятствовать экспрессии у мужчин. В целом, более высокие уровни АПФ-2 могут привести к естественному исходному подавлению иммунного воспаления у женщин, что может частично объяснить, почему женщины имеют более низкие показатели смертности от COVID-19 независимо от возраста.

Хотя ACE-2 считается важным для проникновения SARS-CoV-2, данные свидетельствуют о том, что трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) расщепляет спайковый антиген SARS-CoV-2, способствуя слиянию с мембраной клетки-хозяина. Андрогены усиливают экспрессию TMPRSS2 и дают дополнительное возможное объяснение более высокой восприимчивости мужчин по сравнению с женщинами. Одним из ключей к пониманию андрогенной природы этого белка является его признанная роль в развитии рака простаты. TMPRSS2 традиционно считается фактором, способствующим развитию рака простаты, при этом почти половина всех случаев рака простаты содержит транслокацию, которая размещает регуляторный элемент TMPRSS2 непосредственно перед онкогеном. Поскольку TMPRSS2 регулируется андрогенами, этот контекст позволяет экспрессии андрогенов управлять экспрессией онкогенов. Хотя нет доказательств того, что TMPRSS2 модулируется андрогенами в легких аналогичным образом, модель клеточной линии, полученная из легочной ткани, продемонстрировала андроген-зависимую регуляцию TMPRSS2. Если TMPRSS2 действительно регулируется андрогенами в легких, тестостерон может способствовать повышению уровня инфицирования SARS-CoV-2 за счет активации TMPRSS2. В целом, похоже, что тестостерон может усиливать экспрессию ключевых клеточных рецепторов, которые обеспечивают проникновение и слияние SARS-CoV-2.

Влияние на иммунный ответ

Тестостерон потенциально увеличивает восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, что может объяснить более высокий уровень инфицирования у мужчин. Однако более высокая восприимчивость к инфекции не обязательно означает более высокий риск смерти после заражения. Основной причиной смерти от COVID-19 часто является цитокиновый шторм. Другими словами, инфекция с большей вероятностью приведет к смерти в первую очередь из-за сверхактивного иммунного ответа. Следовательно, большое внимание было уделено потенциальной роли тестостерона в модуляции иммунного ответа, специфичного для пола. Было показано, что тестостерон подавляет активность IL-6 и TNF-α посредством ингибирования NF-κB, белкового комплекса, который необходим для производства цитокинов. Тестостерон также усиливает противовоспалительный ответ через передачу сигналов рецептора андрогенов за счет увеличения экспрессии IL-10 и трансформирующего фактора роста-β (TGFβ). На клеточном уровне Растрелли и др. Наблюдали более высокое соотношение нейтрофилов и лимфоцитов среди мужчин с гипогонадизмом, инфицированных SARS-CoV-2. Нейтрофилия обычно вызывает цитокиновый шторм потенциально объясняет, почему этот клеточный профиль связан с худшими исходами у этих мужчин. Кроме того, рецептор андрогенов экспрессируется в большинстве белых кровяных телец, оставляя возможность прямой модуляции тестостероном.

Принимая во внимание роль тестостерона в иммунной регуляции, логичным продолжением было бы рассмотрение гипогонадизма как предрасположенности к сверхактивному иммунному ответу. Действительно, многочисленные исследования подтверждают это мнение. Мужчины с низким уровнем андрогенов имеют более высокий уровень провоспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-2 и TNF-α. Гипогонадизм также связан с аутоиммунным заболеванием и повышенным уровнем С-реактивного белка. Молодые мужчины стабильно демонстрируют лучшие результаты, чем пожилые мужчины, в контексте COVID-19. Учитывая постепенное снижение уровня тестостерона с возрастом у мужчин, провоспалительное состояние, которое сопровождает гипогонадизм, может быть ключевым фактором плохих результатов у пожилых мужчин. Важно учитывать доказательства, касающиеся регуляции проникновения вирусов, вместе с данными о неблагоприятных воспалительных состояниях.

Взятые вместе, данные свидетельствуют о том, что исходный нормальный уровень тестостерона может увеличить проникновение вируса, парадоксальным образом обеспечивая относительную защиту от гиперреактивного иммунного состояния, которое приводит к смертности от COVID-19. Хотя данные свидетельствуют о том, что низкий уровень тестостерона предрасполагает к ухудшению воспалительного заболевания, необходимо отметить, что у женщин все еще нет худших результатов в любой возрастной группе, несмотря на более низкие биологические уровни тестостерона. Это поднимает вопрос о том, имеет ли эстроген какое-либо сходство с тестостероном в подавлении иммунного ответа. Действительно, эстроген, по-видимому, играет аналогичную роль в подавлении иммунного ответа. Основные цитокины, включая IL-6, IL-8 и TNF-α, ингибируются эстрогеном а рецептор эстрогена-альфа подавляет воспалительные процессы, вызванные NF-κB. Кроме того, многочисленные гены, связанные с противовирусными препаратами, которые демонстрируют в 10 раз более высокий уровень экспрессии в женских иммунных клетках, содержат элементы ответа на эстроген в своих промоторах. В целом, женщины демонстрируют более сильный Т-клеточный ответ, но более низкий исходный уровень провоспалительных цитокинов, чем мужчины, дает четкое возможное объяснение более тяжелых воспалительных процессов у мужчин, чем у женщин.

ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ РОЛЬ ЭКЗОГЕННОГО (ВНЕШНЕГО) ТЕСТОСТЕРОНА

Роль тестостерона в смягчении воспалительной реакции вызвала интерес к терапии тестостероном при инфекциях SARS-CoV-2. Несколько исследований показывают, что провоспалительное состояние, возникающее из-за низкого уровня тестостерона, можно подавить с помощью экзогенного тестостерона. Более конкретно, терапия тестостероном подавляет типичные воспалительные факторы, такие как IL-1, IL-6 и TNF-α. Фактические данные также свидетельствуют о том, что терапия тестостероном может дать определенное преимущество перед кортикостероидами, притупляя воспалительный ответ на SARS-CoV-2, но не препятствуя клеточному иммунному ответу на вирус, как это может иметь место при использовании стероидов. Использование тестостерона у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является полезным аналогом для исследования его потенциальной терапевтической роли. Важно отметить, что у мужчин с ХОБЛ результаты хуже при заражении SARS-CoV-2. Исследования показывают, что заместительная терапия тестостероном улучшает функцию легких у мужчин среднего и пожилого возраста с ХОБЛ, замедляя прогрессирование заболевания и уменьшая количество госпитализаций по сравнению с мужчинами с ХОБЛ, не получавшими заместительную терапию тестостероном. Низкий уровень тестостерона снижает активность дыхательной мускулатуры и работоспособность, то время как нормальный уровень тестостерона оказывает защитное действие на различные респираторные параметры, такие как объем форсированного выдоха и форсированная жизненная емкость легких. Учитывая эти результаты, Каминити и др. Провели рандомизированное контролируемое исследование и обнаружили, что заместительная терапия тестостероном улучшает пиковое потребление кислорода и респираторную функцию, указывает на потенциальную роль заместительной терапии тестостероном в защите функции легких у мужчин с SARS-CoV-2. Для точной оценки ее эффективности в этом контексте необходимы дальнейшие исследования по конкретному использованию заместительной терапии тестостероном у пациентов с SARS-CoV-2, включая исследования с разбивкой по возрасту, а также исследования для определения идеального времени и дозировки тестостерона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поскольку SARS-CoV-2 продолжает распространяться, остается неясным, почему у мужчин непропорционально выше уровень инфицирования и смертности. Хотя нет прямых доказательств того, что тестостерон непосредственно ответственен за повышенную восприимчивость у мужчин, существует потенциальная роль тестостерона, управляющего ACE-2 и TMPRSS2, для проникновения и слияния вирусов. Воспалительная реакция организма является признанной причиной неблагоприятных исходов. Хотя тестостерон может усиливать проникновение и слияние вирусов SARS-CoV-2, похоже, что тестостерон защищает от иммунной дисрегуляции. Соответственно, мужчины с низким уровнем тестостерона с большей вероятностью ответят опасной воспалительной реакцией на вирус и, следовательно, могут получить пользу от заместительной терапии тестостероном.

Перевод статьи: Источник